重症感染治疗优化思路：从延展输注到 TDM

引言

β-萘类固醇为等待时间依赖性杀菌类固醇，评价本类杀菌类固醇的 PK/PD, T＞MIC 是重要常量。扩大受伤害等待时间的方式有 3 种：1. 增加mg；2. 缩短给泻药间期；3. 顺延口服等待时间：还包括延时口服（如顺延 3 h 口服）和不间断口服（如不间断 24 h 口服）[1]。本文重点介绍，近年来学术研究发表的有关 顺延口服可很大优化β-萘类固醇治疗法风湿热病毒的新循证确实和外科经验。

β-萘类固醇顺延口服很大的外科获益

1. 很大更高 T＞MIC 来得具经济效益

与传统意义口服方式或与增加给泻药次数相比，顺延口服能获得来得多 T＞MIC，来得具经济效益 [2]。

2. 很大更高血清到一个组织的集中于频率

类固醇带入血清循环后，通过各种生物体屏障向一个组织转运，到达作用躯干。杀菌类固醇在病毒躯干的剂量决定了其和杀菌活性的持续等待时间。学术研究结果显示顺延口服很大更高β-萘苯从血清到一个组织的集中于频率 [3]。

图示：与 30 min 口服相比，美罗培南 3 h 口服更高类固醇从血清到一个组织的集中于频率

3. 很大降低病人幸存者风险

著名的 DALI 学术研究仅限于了 10 个第三世界纳入 211 事例风湿热病毒病人，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南治疗法。学术研究结果显示，与在在口服相比，顺延β-萘苯口服很大更高下呼吸系统病毒病人 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 高分 ≥ 9 的风湿热病毒病人，与在在口服相比，顺延β-萘苯口服很大更高外科治愈率 (更高约 2 倍) 和降低幸存者风险 (降低约 2/3)[5]。

另外一项荟萃归纳通过检索 PubMed 和 Scopus 文档，共纳入 14 项学术研究 (1229 事例病人)，结果同样表明与在在口服相比，顺延β-萘苯口服很大降低肺部病毒的幸存者风险 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 很大更高病人外科治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 文档的 Meta 归纳结果显示，与在在口服相比，不间断口服β-萘苯很大提升 ICU 下呼吸系统病毒病人的外科治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时很大更高风湿热病毒病人 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的外科治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列学术研究纳入 194 事例铜绿有假单胞菌病毒的风湿热病人，分别接受哌拉西林/他唑巴坦顺延口服或在在口服治疗法，其学术研究结果显示，治疗法风湿热病毒 (APACHE II ≥ 17) 顺延口服β-萘苯很大提升外科预后 [8]。

β-萘类固醇顺延口服的受限制病人

1. 下呼吸系统风湿热病毒病人

2019 年法国和风湿热外科学会/法国泻药学和治疗法学会 (SFAR/SFPT) 上披露的《优化β-萘苯治疗法风湿热病毒须知》（以下通称须知）中会强烈劝告：对于 下呼吸系统-风湿热病毒病人，破例采行β-萘苯顺延口服 (或不间断口服)，以提升外科治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有相似破例劝告，2016 年 HAP/VAP 须知中会说明：应基于 PK/PD 优化杀菌治疗法，初始经验性治疗法 HAP/VAP 采行β-萘苯适合顺延口服。

2. 脓毒症休克病毒病人

风湿热脓毒症病人前提采行β-萘苯不间断口服，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列学术研究洞察。

2013 年开展的 BLING-I 学术研究是一项前瞻性、随机结果显示的进一步正确性实验，学术研究结果显示与在在口服相比，不间断口服β-萘苯，β-萘苯的血浆剂量超过 MIC 的比事例很大增加，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 学术研究进一步扩大样本数量，却显现出了阴性结果，归纳原因可能是由于纳入可避免需甲状腺替代治疗法的脓毒症病人 [10]。

接下来进行的 BLISS 学术研究，是一项前瞻性、双为中会心、开放性数据分析实验，共有 140 事例病人，BLISS 实验结果与 BLING-I 学术研究相似，更进一步证明了不间断口服的很大提升效果 [11]。随后开展的 2 次 Meta 归纳结果除此以外对上述正确性进行了正确性 [11-12]。2019 年的 BLING-III 外科 III 期 RCT 学术研究，预计纳入 7000 事例风湿热脓毒症病人，将对最终口服方式进行定论 [13]。

因此《须知》中会强烈劝告：对于脓毒症休克病人，破例采行β-萘苯顺延口服 (或不间断口服)，以提升外科治愈率。

3. 病情严重程度高分高风湿热病毒病人

《须知》中会同样强烈劝告：对于 病情严重程度高分高的风湿热病毒病人，破例采行β-萘苯顺延口服 (或不间断口服)，以提升外科治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 须知中会破例采行β-萘苯顺延口服的受限制致病菌特性还包括：1. 非发酵阴性杆菌；2. 高 MIC 致病菌。 外科广泛应用中会，稳定等待时间长、稳定度好的β-萘苯来得适合用于顺延口服治疗法。完全相同特性β-萘类杀菌类固醇，采行顺延口服对比在在口服提升其 T＞MIC 达标概率，很强很大相异。具体充分体现在外科上，2018 年 Lancet 的 Meta 归纳结果显示氧青霉烯和酶抑有效成分一个大有效成分顺延口服，可以很大降低脓毒症病人幸存者风险；而顺延头孢菌素口服，对于降低脓毒症病人幸存者无统计学相异 [12]。

β-萘类固醇顺延口服的治疗法类固醇检测（TDM）

对β-萘苯进行 TDM 同样很强不乏外科获益。首先，是来得熟练。通过 TDM 可以来得熟练受控β-萘苯顺延口服治疗法风湿热病毒的血泻药剂量。其次，是来得人身安全。TDM 依靠杀菌类固醇受伤害量，有效依靠杀菌类固醇的毒性，更高同时尽可能人身安全性。最后，通过 TDM，保障人身安全某种程度，调整剂量意味着减缓耐泻药目标。

专家劝告，对危风湿热病毒病人、肾肝功能增加的病人、肥胖病人、肾功能不全病人、老年病人、囊性溃疡病人来得适合实行 TDM。任何严重/危及生命的病毒、解剖躯干相异导致完全相同类固醇剂量共存相异的病毒、病毒源依靠不佳的病毒等病毒特性也适合实行 TDM。

专家劝告，①治疗法区间/指数窄，②类固醇毒性可致住院、不能不逆损伤或幸存者，③并不需要mg调整与外科常量关系不清楚，④血浆剂量与外科或毒性密切相关，⑤mg和外科不能不并不需要预期，⑥泻药代动力学数据不能不预期的类固醇实行 TDM 受控 [14]。外科中会劝告实行 TDM 的β-萘苯还包括培南、美罗培南等氧青霉烯类，头孢菌素类和有效成分类固醇 [15]。

现今，TDM 在完全相同第三世界执行情况不一致，多数处于起步阶段，很少 ICU 实行 TDM 来指导β-萘苯。未来，多为中会心、数据分析 TDM 学术研究/须知正在开展或实行。

参考文献

1. 阮就让等. β萘类固醇完全相同口服方式学术研究进展 [J]. 中会国外科泻药理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.