合组炎逆转录感染疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效减缓HIV-1在产妇外周血中会的感染载量进而很大某种程度上延缓旧金山疾病依靠与预防中会心产妇的年限，但HIV-1隐匿戈（latent reservoir）的发挥作用使得感染在强大的药剂治疗负面影响下仍此后持续感染（persistence），所以如何扫除HIV-1隐匿戈已成为当同一时间救活旧金山疾病依靠与预防中会心的首要语言障碍。持续发展数据分析人员致力于HIV-1功能持续性救活（functional cure）的作法，用以通过不同途径逐步缩小并最终清洗毒素感染隐匿戈，从而使得产妇在暂停cART后，感染载量能赢取曾一度依靠而不牵涉到十分迅速。这其中会最具吸引力的作法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和不运用于高效低毒的隐匿逆转生物体（latency reversing agents， LRAs）启动时隐匿戈细胞膜中会的HIV-1同一时间感染（provirus），使得静息状态的隐匿戈细胞膜需要再次大量克隆感染，借助致细胞膜病变效不应（cytopathic effects， CPEs）及免疫不应答最终此后伤并清洗。
然而，数据分析断定被拒绝接受欣慰的LRAs虽然能在体外和毒素合理启动时隐匿的HIV-1，但隐匿戈细胞膜并没能赢取减缓。换言之，实际上依靠LRAs以缩小隐匿戈的策略发挥作用理论和/或不运用于上的极低。之后的数据分析断定，HIV-1隐匿感染的细胞膜发挥作用一套特有的必要以抵炎破片，从而稳定了感染隐匿戈的发挥作用。因此，寻求HIV-1如何介导细胞膜移动式以增加其活过持续性（viability），以及如何超越此种介导，对于全面持续性优本土化“shock and kill”功能持续性救活策略至关重要。
近来，Science Advances在线发表了旧金山俄亥俄普渡大学Wexner医学中会心Jian Zhu教授他的团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一原作者 Dawei Zhou）。数据分析断定，细胞膜活过及细胞膜周期介导激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固隐匿感染细胞膜以免受破片发挥作用极为重要介导作用。
作为细胞膜有丝分裂重要的“哨点”分子但会（checkpoint），PLK1在非分裂细胞膜中会的功能，特别是加入介导细胞膜活过与炎凋亡层面同样引人关注。Jian Zhu他的团队断定，HIV-1通过初始感染（de novo infection）和隐匿启动时（reactivation from latency）两种感染克隆作法除此以外能不同寻常增加PLK1在HIV-1天然靶细胞膜——原代CD4+ T细胞膜中会PLK1的复合物表达量，同时断定HIV-1 Nef复合物加入了PLK1的复合物上调。数据分析人员全面持续性揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号移动式上调PLK1的复合物准确度。后续数据分析显然，HIV-1介导的PLK1复合物准确度增加除此以外促进了复合物的SUMO本土化（SUMOylation），同时减缓了泛素本土化（ubiquitination）以及复合物酶上皮细胞（proteasome）加入的降解。SUMO本土化PLK1牵涉到入核并在核内聚集，稳定并增加复合物准确度的同时也增强了细胞膜活过信号（cell survival signaling）。
在此基础上，数据分析人员断定通过药剂GABAPLK1以及敲低PLK1表达除此以外能合理促进HIV-1其但会的细胞膜死亡，而在遗漏HIV-1克隆的细胞膜中会都，PLK1的GABA与敲低除此以外仍未产生明显细胞膜死亡。此结果表明PLK1的发挥作用受阻了HIV-1克隆所持续性的CPEs，而超越此种受阻，感染此后合理其但会细胞膜破片。全面持续性的数据分析表明，借助LRAs以启动时隐匿的HIV-1，PLK1的药剂GABA需要明显减缓HIV-1阳持续性产妇外周血静息CD4+ T细胞膜（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1隐匿戈的主要据点）中会感染隐匿戈的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入增加隐匿细胞膜生存持续性，抵炎细胞膜死亡，稳定隐匿戈层面发挥作用重要的介导作用，而GABAPLK1则可合理来进行HIV-1隐匿戈细胞膜的清洗，这对更进一步全面持续性围绕HIV-1功能持续性救活数据分析发挥作用了不遗余力的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种迥然不同的致肝病感染（oncovirus），但旧金山疾病依靠与预防中会心产妇由于水痘，易持续性产生极多旧金山疾病依靠与预防中会心假设持续性肝结核病（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡凯病变（Kaposi sarcoma， KS）、高血压减缓白血病（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金白血病（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺肝病（lung cancer）、肝肝病（liver cancer）、口腔肝病（oral cancer）、肝病（ cancer）等在内的非旧金山疾病依靠与预防中会心假设肝结核病（non-ADCs， NADCs）。数据分析断定绝大部分上述肝结核病伴随有PLK1的异常上调，而PLK1现今已作为重要的肝结核病治疗靶点来进行胺共同开发和诊疗干预。因此，本数据分析的另一个亮点在于揭示了对于旧金山疾病依靠与预防中会心产妇，合组PLK1胺与cART进行治疗的潜在可行持续性与重要本质。理想情形PLK1胺一层面需要超越HIV-1隐匿细胞膜抵炎破片的固有必要，来进行隐匿戈细胞膜的清洗，另一层面也但会促使肝结核病的加剧与蔓延，发挥作用一箭双雕之功效。因此，更进一步的数据分析不应着眼于毒素科学研究及诊疗测试（clinical trials），评估PLK1胺与cART合组使用的合理持续性。
旧金山俄亥俄普渡大学Wexner医学中会心解剖系由Jian Zhu教授为本文收发原作者。哈佛大学数据分析员Dawei Zhou为本文第一原作者。萨凡纳大学波士顿医学院Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯肝结核病数据分析所Jun Qi以及诺华（爱丁堡大学）微生物学数据分析院Jay Bradner加入合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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